何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促（cù）进海马依（yī）赖性学习（xí）和记忆
N6-甲（jiǎ）基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上（shàng）最普遍的内部（bù）RNA修饰，通过m6A特异性结合蛋白调（diào）控（kòng）修饰（shì）转录（lù）的目的和功能。在神（shén）经系统中，m6A数量丰富，功能多样。在之前的研究中人们得知，m6A标（biāo）记不（bú）同生理过程中协调降解的mRNAs组，但是，在体内m 6A和mRNA翻译的相关性仍然是未知的（de）。
本文中，研究人员发现，通过结合（hé）蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海（hǎi）马体神经元（yuán）刺（cì）激反应的转录的蛋（dàn）白翻译，从而促进（jìn）学习和记（jì）忆。敲除（chú）Ythdf 1基因的小鼠显示学习和记忆缺陷以及海（hǎi）马突（tū）触传递受（shòu）损。YTHDF 1在（zài）成（chéng）年Ythdf 1-敲除小鼠海马体中的再表达，可以修复行为和突触（chù）缺陷，而（ér）海马体上特异性精（jīng）确（què）敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲（jiǎ）基转移酶复合物中的催化组分）则重（chóng）现（xiàn）为海马体缺乏（fá）症。海（hǎi）马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合位点确定了（le）关键的神经元基因。新生蛋白（bái）标记和海马体神经元系绳报（bào）告试验表明，YTHDF 1以神（shén）经元刺激依赖的方式促进蛋白（bái）质合成（chéng）。总（zǒng）之，YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基（jī）化神经元mRNAs对神（shén）经元刺激的反应，这一过（guò）程有助于（yú）学习（xí）和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对（duì）照(AAV-对（duì）照（zhào）)的AAV结（jié）构示意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海（hǎi）马体突触（chù）的基础传递和（hé）LTP。YTHDF 1的存在可以加速新的蛋白（bái）质合成，这是突（tū）触可塑（sù）性（xìng）和记忆形（xíng）成的长期变化所必需的（de）；Ythdf 1-KO小鼠（shǔ），刺激（jī）依赖的蛋（dàn）白质合成减弱（ruò），导致突触强化（huà）效率较低，达到记忆形（xíng）成阈值的可能性（xìng）较低。m6A对翻译的促进作用可能是通过刺激诱导，如文（wén）中（zhōng）对（duì）YTHDF 1的作用，这（zhè）可能（néng）代（dài）表RNA甲基化依赖的（de）翻译调节（jiē）的一（yī）个（gè）重要方面。
原（yuán）文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血（xuè）病是一种侵袭性（xìng）恶性（xìng）肿瘤，通常与激活受（shòu）体酪氨（ān）酸激酶（RTKs）突（tū）变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对这些（xiē）突变的酪氨酸（suān）激（jī）酶抑制（zhì）剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵抗是成（chéng）功治疗白血（xuè）病的（de）主要障碍。最常被引用的机（jī）制是获得性药物抗性突变，其损害（hài）药物结合或绕过抑制的RTK信号传导。然而，这不（bú）足以揭（jiē）示药物暴露（lù）后TKI耐药性（xìng）的出现相对迅（xùn）速（sù）的（de）情况。在（zài）“药物假期”之后，抗性表型是可逆的。许（xǔ）多具有抗性的患者也仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或（huò）已经激活平行途径，涉及癌（ái）基因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最（zuì）近的研究结（jié）果已经将获得性（xìng）TKI耐药性与肿瘤内的细胞异质性和表观基因组构型的动态变异联系起来。据推（tuī）测，异质（zhì）性肿瘤细胞（bāo）群中不同的表观（guān）遗传模式可以（yǐ）在细胞命运决定基因（yīn）的表达中产生多样（yàng）性。通过药物选择可以迅速发展。然而，TKI抗性（xìng）中关键表观遗传事件的描述远未完成。
N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是（shì）哺（bǔ）乳动物mRNA最（zuì）常见的上皮转录组（zǔ）修（xiū）饰（shì）.14,15,16它由甲基转移酶复合物（如METTL3-METTL14）安装，可被（bèi）去甲基化酶清除（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽然任何特（tè）定（dìng）m6A残（cán）基的确切作用尚不清楚，但（dàn）21个（gè）丰富的（de）证据支持m6A甲基化，一般来（lái）说，严格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋（dàn）白质翻译，从（cóng）而影响基因表达（dá）。一致地，沉默（mò）m6A甲（jiǎ）基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母（mǔ）直向同源物）或FTO的（de）敲低（dī）改变m6A丰度，重新建（jiàn）模基因表达谱（pǔ）和/或转录物的可变剪接模式。
尽管最近关于角色的工（gōng）作m6A在各种生物学过程中的作用，m6A甲基化是否（fǒu）以及如何（hé）调节TKI选择下的细胞命（mìng）运决定仍然未知。我们假设，暴（bào）露于TKI后，m6A甲基化的可逆性（xìng）质使得携（xié）带m6A位点的（de）一组增（zēng）殖/抗凋亡癌基因上调，从而帮助细胞亚群逃避TKI介导的杀伤。为了测试这一点（diǎn），我（wǒ）们模拟并表征了不同白血病模型（xíng）中的TKI抗（kàng）性，并（bìng）直接在白血病细胞的（de）转录组（zǔ）中（zhōng）定位m6A。我们（men）的研究结果表明（míng），内在和诱（yòu）导型FTO-m6A轴作为表征白血病细胞（bāo）异质性的新标记，以及白血病细胞产生TKI抗性表（biǎo）型的广泛防御机制。我（wǒ）们的发现确定（dìng）了针（zhēn）对FTO-m6A轴预防（fáng）/根除获得性TKI耐药性的可（kě）行性。
研究人员的（de）研究结果显示在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间开（kāi）发抗性表型取决于白血（xuè）病细胞中FTO过表达导致的m6A减少。这种失（shī）调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细胞群（qún）中，这些细胞群具有遗（yí）传同（tóng）质性，并且（qiě）响应TKI处理（lǐ）是可诱（yòu）导/可逆（nì）的。具有mRNAm6A低甲基化和FTO上调的细胞在小鼠中表现出更高的（de）TKI耐（nài）受（shòu）性和更（gèng）高的（de）生长（zhǎng）速率。通（tōng）过FTO失（shī）活的m6A甲基化（huà）的遗传（chuán）或药理学恢复使得（dé）对TKI敏（mǐn）感的抗性细胞。
从机制上（shàng）讲（jiǎng），FTO依赖性（xìng）m6A去甲基化（huà）增强了携带m6A的增殖/存活转录（lù）物的mRNA稳定性，并随后导致蛋白质合成增加。我（wǒ）们的研究结果确定了（le）m6A甲基（jī）化在调节（jiē）细胞命运决定中的新功（gōng）能，并证明动态m6A甲（jiǎ）基（jī）化组是可逆（nì）TKI耐受状态的额外表观遗传驱动因（yīn）子，为癌（ái）症（zhèng）中的（de）耐（nài）药性提供了机制典型范例（lì）。
3Cell:m6A可（kě）以控制哺乳动（dòng）物的皮质（zhì）神经元（yuán）的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物（wù）催化（huà）产（chǎn）生的N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍的mRNA内部（bù）修饰。 m6A是否调（diào）节哺乳（rǔ）动物的大脑发（fā）育（yù）是未知的。在这（zhè）里，我（wǒ）们（men）显示（shì）胚胎小鼠脑中Mettl14敲除下，m6A缺失（shī），延（yán）长了（le）神经胶质细胞的细胞周期，并将皮质神经发生延伸到出生后阶段；通过（guò）Mettl3敲除，也（yě）得到了类似的现象。胚（pēi）胎小鼠（shǔ）皮层的m6A测序显示（shì），m6A主要富集在（zài）转录（lù）因（yīn）子（zǐ），神经发（fā）生，细胞周期和神（shén）经元分化（huà）的mRNA中（zhōng），m6A标记促进其衰老。进（jìn）一步的分（fèn）析发现皮（pí）质（zhì）神（shén）经干细胞中以前未被认可的转录模式中，m6A信号也调节前脑组织中的（de）人皮质神经发生。小鼠与人类皮质神（shén）经发生之间的m6A-mRNA全基因组的比较，揭示了人（rén）特异性m6A标（biāo）记的转录本与脑障碍风（fēng）险基（jī）因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始（shǐ）细胞的（de）细（xì）胞周（zhōu）期延长；
经过比较小鼠及（jí）人类（lèi）的m 6 A图谱，呈现出保守及独特性；
m 6 A促进标（biāo）记的神经发（fā）生（shēng）相关的转录本被（bèi）延（yán）迟降解；
转录（lù）本的提前印记对于（yú）神经元的发（fā）生（shēng）是必需的。
4Molecular Cell :FTO在（zài）细胞核（hé）和细胞（bāo）质中介导的（de）差（chà）异（yì）m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出脂（zhī）肪量（liàng）和肥（féi）胖相关蛋白（FTO）通过全基（jī）因组关联研究（GWAS）与人类（lèi）肥胖（pàng）相关联。已显示FTO的遗传（chuán）变异与食物摄入（rù）增加有关（guān），而FTO中的（de）功能丧失突变导致（zhì）严重的生长（zhǎng）迟缓和CNS缺陷。
由于（yú）这（zhè）些（xiē）有趣的表型，已经广泛致力（lì）于鉴定（dìng）底物和理解FTO的生物学功能。FTO被鉴定为第一种RNA去甲基化酶（méi），其在体（tǐ）外（wài）和细胞中（zhōng）催化mRNA中N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）甲基（jī）化的（de）逆转。 m6A是哺乳（rǔ）动物mRNA中（zhōng）最丰富的内（nèi）部（bù）修饰。已（yǐ）知m6Am的m6A部分是FTO的（de）体外底物（wù），最近的研（yán）究表明m6Am通过（guò）阻（zǔ）止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的mRNA降解来（lái）稳定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能相关性尚未得到（dào）充（chōng）分探索。
在该项研究组中，何川研究组证实（shí）FTO可以从（cóng）纯化的多（duō）腺苷酸（suān）化RNA中有效地去甲基化m6A和m6Am。何川研（yán）究组发现细（xì）胞核（hé）和细胞质中的FTO定位（wèi）在细胞类型之（zhī）间（jiān）变化，并且FTO在细（xì）胞核和细胞质中具有不同（tóng）的底物库。何川研究组（zǔ）进一步鉴定了FTO的其他RNA底物，包括tRNA中的（de）N1-甲基腺（xiàn）苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以（yǐ）及小核RNA（snRNA）中的内部（bù）和帽m6Am。该研究提供（gòng）了迄今为止FTO介导的（de）RNA去甲基化的最全面的景观（guān）。它（tā）揭示了（le）由FTO介导（dǎo）的核与（yǔ）细胞质去甲（jiǎ）基化（huà）所赋予的先前未（wèi）被认可的空间（jiān）调节，其对（duì）靶RNA发挥不同的作（zuò）用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌的致癌机（jī）制
N6-甲基腺苷（m6A）是人（rén）类最普遍的信使RNA修饰形式（shì）。这种修改（gǎi）是可逆（nì）的，其生物学效应主要是通过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白（bái）来介导的（de）。所谓（wèi）的“写入”复合物，核心部分（fèn）为METTL3–METTL14 m6A甲基转移（yí）酶，还包括（kuò）其他调控（kòng）因子亚单元，作用（yòng）是催化（huà）m6mRNA甲基化。至少有两种橡（xiàng）皮（pí）擦酶FTO和ALKBH 5介导了（le）甲基（jī）化的逆反（fǎn）应（yīng）。m6甲基化的转（zhuǎn）录（lù）被读取器蛋白质锁识别，该蛋白可以调节mRNA前处理、翻（fān）译（yì）和退化。在哺乳动物中，m6A依赖（lài）的（de）mRNA调节（jiē）是必不可少的（de）。m6A甲基化的缺陷影响很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基（jī）化通过影响细胞分化（huà）过程中mRNA的转（zhuǎn）换而（ér）调节干细胞的自我（wǒ）更新和分化，并（bìng）在胚胎发育过程中对转录组的转换（huàn）起重要作用。与这些作用（yòng）一致（zhì），m6A mRNA甲基（jī）化是一种影响多种癌症发生和发展的（de）途径。
m6mRNA甲（jiǎ）基化（huà）对干细胞（bāo）和癌细（xì）胞生长和增（zēng）殖有着（zhe）重要影响（xiǎng）。不过，m6A甲基化如何影（yǐng）响细胞生长，哪（nǎ）些基础途径和（hé）机制介导这些变（biàn）化仍未完（wán）全阐明。本文研究子宫内膜癌中的这个问题，其中测序研究（jiū）发现了m6A甲基转移酶（méi）亚基METTL 14的频繁突变。研（yán）究人员发现与对应（yīng）的正常子宫内膜（mó）相比，约有70%的子宫（gōng）内膜肿瘤细胞（bāo）中m6A甲基化有减少的（de）趋势。这些减少的m6A甲基化可能是由（yóu）METTL 14的（de）突变或降低METTL 3甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调（diào），降低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中的水平（píng），可促进体（tǐ）外和活（huó）体细胞增殖和致（zhì）瘤（liú）性。子宫内膜癌（ái）患者肿瘤和细胞（bāo）系的m6A -seq特（tè）征显示m6A mRNA甲基化可（kě）以通过改变（biàn）影响AKT信号通路的关键（jiàn）酶的表达（dá）来促进细胞增殖。抑制AKT活化可（kě）以逆转m6A甲基化（huà）减（jiǎn）少（shǎo）引起的增殖增加。这（zhè）些（xiē）结果共（gòng）同表明了m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌（ái）的致癌机制，m6A甲基化（huà）可以作（zuò）为AKT信号调节因子（zǐ）。
正常（cháng）子宫内膜（左）和子（zǐ）宫内膜癌（ái）（右）
这些发现可能适（shì）用于子宫内（nèi）膜癌以外由AKT信号（hào）增强（qiáng）所导致的（de）其他癌症。其他类型（xíng）可（kě）以通（tōng）过（guò）AKT激活的（de）肿瘤可以利用（yòng）异常的（de）RNA甲基化来获得（dé）生存和生长优势。事实上，也有其他（tā）研（yán）究（jiū）观察到干细胞和癌细胞的（de）增殖随着m6A甲（jiǎ）基化的减少而增加。当这篇论文被审查时，据报道（dào），m6A甲基化会影响AML中AKT的活（huó）性，以及（jí）肾（shèn）细（xì）胞癌30T细胞分化。虽然（rán）本文（wén）的结果表明m6A甲基化促进子宫内膜（mó）肿（zhǒng）瘤发（fā）生（shēng），其他（tā）癌（ái）症也与METTL 3高表达和m6A甲基化增加（jiā）有关，也可能涉及（jí）不同的（de）机制。然而，我们的结果（guǒ）表明，通（tōng）过m6A甲基（jī）化调节AKT的活性，可能是一种影响一系列其他生物过程的（de）一般生长控制（zhì）机制，这将是未来探索的一个新（xīn）方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小（xiǎo）鼠胚胎干（gàn）细胞自我更新
基因表达调控是生命活动（dòng）的（de）核心事件之一（yī）。RNA化学修（xiū）饰是基（jī）因表（biǎo）达调控的（de）重要手段。RNA m6A修饰广泛存在（zài）于病毒、细（xì）菌、单细胞（bāo）生物和酵母等多（duō）个物种（zhǒng）中，是（shì）真核（hé）生物mRNA上发生最为广泛的内部化（huà）学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参（cān）与（yǔ）调节mRNA稳定性（xìng）、剪接加工、转运（yùn）以及翻译（yì）等（děng）一（yī）系列mRNA加工代谢过（guò）程，对mRNA的（de）命运决定发挥重要作用。越来（lái）越多的科学证（zhèng）据显示mRNA m6A修饰在（zài）细胞分（fèn）化（huà）、生物（wù）个体（tǐ）发育及（jí）癌症（zhèng）疾病发生等一系列（liè）生命过程中具有重要作用，成为近（jìn）年来表观转录（lù）组学（xué）的研究热点之（zhī）一（yī）。
Zc3h13调节mESCs中的（de）mRNA m6A
哺（bǔ）乳动物细胞（bāo）中约25%的mRNA有m6A修饰，围绕该修饰的甲基（jī）转移酶复合物、去甲基转（zhuǎn）移酶和识别蛋白（bái）的（de）研究较（jiào）多，但是参与该修饰的调控蛋白以及该修饰的位（wèi）点特（tè）异性调控机制依然不完全清楚（chǔ）。在该论文中，研究者报道（dào）了Zc3h13是一（yī）个调控RNA m6A修（xiū）饰（shì）的新成员。研究发现（xiàn），在小鼠胚胎干细胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水（shuǐ）平显著降低，且（qiě）这些下降的m6A主要发生在mRNA的（de）3’端（duān）非编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和（hé）Hakai的核定位
此前，有报道显示Zc3h13存在（zài）于一个进（jìn）化上（shàng）保守（shǒu）的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之（zhī）中。研究者在（zài）探（tàn）讨Zc3h13对（duì）m6A调控的分子机（jī）制研究中发现Zc3h13对（duì）m6A的调节是通过控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作用（yòng）的。抑制Zc3h13表达导（dǎo）致复（fù）合物成员WTAP、Virilizer及（jí）Hakai蛋白发生由细胞核向细胞（bāo）质的转移，同时伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从而（ér）抑制m6A的形（xíng）成（chéng）。
Zc3h13丧失（shī）损害mESC自我更新
有意思的是，在细胞中（zhōng）敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位（wèi）并不受影响，这提示（shì）了（le）Zc3h13在该复合物的细胞定位中（zhōng）具有独特的作用；同时，也为揭示m6A 修饰（shì）的特异调（diào）控机制提供了（le）线（xiàn）索（suǒ）。此外，研究者还发现敲低（dī）Zc3h13会损害小（xiǎo）鼠胚胎干细胞（bāo）的自（zì）我（wǒ）更新潜能并促进（jìn）细胞的（de）分化，为（wéi）m6A途径调节小鼠胚胎（tāi）干细胞（bāo）的多潜能性提供了进（jìn）一步的证据和线索（suǒ）。
文章模型
复旦（dàn）大学刁建波副研究员、施扬教授、石雨江教授（shòu）和芝加哥大（dà）学何（hé）川（chuān）教授为论文的（de）共同（tóng）通讯作者。复旦大学（xué）生物医学研究院博士（shì）研究生温菁、吕瑞（ruì）途和博士后马红辉为论文的共同（tóng）第一作（zuò）者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶（dìng）在循环无细胞（bāo）DNA中的特征是（shì）人类（lèi）癌（ái）症的（de）诊断（duàn）生物标志物
DNA修（xiū）饰如5-甲基胞嘧啶（dìng）（5mC）和5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺（bǔ）乳动物基因表达的表观（guān）遗传（chuán）学标（biāo）记。鉴（jiàn）于它们在人类基（jī）因组中（zhōng）的广泛分布特性，与基因表达密切相关和高度的（de）化学（xué）稳定性，这些DNA表（biǎo）观遗传（chuán）标记可（kě）以（yǐ）作为癌症诊（zhěn）断的理想生物标志物。利（lì）用高度敏感和选择性（xìng）的化（huà）学标记（jì）技术，何川等人在这里（lǐ）收集了最近诊断患有结直（zhí）肠癌，胃癌，胰腺（xiàn）癌，肝癌（ái）或甲（jiǎ）状腺（xiàn）癌的患者和来自90个健康个体（tǐ）的正（zhèng）常组织样品（pǐn），进行对循（xún）环（huán）无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基（jī）化（huà）过程
发现5hmC主要分布在转录活性区域，与开放的染（rǎn）色质（zhì）和活（huó）性组（zǔ）蛋（dàn）白修饰相一（yī）致。在cfDNA中鉴定出可靠的（de）癌症相关的（de）5hmC标签，这是特定癌症类型的特征。基（jī）于（yú）5hmC的循环cfDNA生物标志物对结肠直肠癌（ái）和胃癌具有高度预测（cè）性，优于常规生物标（biāo）志物（wù），与来自组（zǔ）织（zhī）活检的5hmC生物标志物相当。因（yīn）此，这种新的（de）策略可（kě）以导致从血液样本的分析中发展有效的，微创的癌症诊断（duàn）和预后方法。
癌细胞释放DNA到血（xuè）液
胞（bāo）嘧啶甲基化（形（xíng）成（chéng）5-甲基胞嘧啶，5mC）是影响基因（yīn）表达的公认的表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重（chóng）构在哺乳（rǔ）动物发育和细胞分化（huà）以及癌症发生，进展和（hé）治疗反应过程中广泛（fàn）使用【3,4】。哺乳动（dòng）物基因组中的活性（xìng）去甲基（jī）化是由（yóu）将5mC修（xiū）饰氧化为5-羟甲基胞嘧（mì）啶（5hmC）【5,6】，以及进一（yī）步转化为5-甲酰基（jī）胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（dìng）（5caC）的TET家族（zú）的双（shuāng）加氧（yǎng）酶（méi）完成（chéng）【7,8,9】。 “中间（jiān）”5hmC不仅标志着活跃的去甲基（jī）化，而（ér）且还是一个相对稳定的（de）DNA标记，具有不同的（de）表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各（gè）种哺乳（rǔ）动物（wù）细胞（bāo）和组（zǔ）织中最近的（de）全基因（yīn）组测序图谱支持其作（zuò）为基因表达的标记的作用【16-21】;它在增（zēng）强子，gene body和启（qǐ）动子富集（jí），5hmC的变化与基（jī）因表达水平（píng）的（de）变（biàn）化相关【22,23】。
高通（tōng）量测序
来自循（xún）环血液中不同（tóng）组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对临床具有（yǒu）革（gé）命性（xìng）的潜在（zài）应用【24】。基于液体（tǐ）活检的生物标（biāo）志物和检（jiǎn）测（cè）工具与现有的诊断和预后方法（fǎ）相比具有显著的优势，包括微创。因此，他（tā）们具有（yǒu）成本效益的（de）潜力，可（kě）以促进更高的患者依（yī）从性和临（lín）床便（biàn）利性，从而实现（xiàn）动（dòng）态监测【25】。
人类癌症的cfDNA中，检测（cè）5hmC的生物标志物
肿瘤相关的（de）cfDNA体细胞突变已经显示与（yǔ）肿（zhǒng）瘤组织共享，尽管低的突（tū）变频（pín）率和缺乏（fá）来源组织的信息阻碍了检测（cè）的敏感性。 5mC和（hé）5hmC来自液体（tǐ）活组织（zhī）检查的cfDNA可以作（zuò）为平行或（huò）更有价值（zhí）的生物标志（zhì）物（wù），用于人类疾病的（de）非（fēi）侵入（rù）性诊断（duàn）和预后，因（yīn）为它们概括（kuò）了相关细胞状态中的基因表达变化。如果可以灵敏地（dì）检测这（zhè）些胞嘧啶修（xiū）饰模式，则可以鉴定疾病特异（yì）性生物标志物（wù），用于早（zǎo）期的（de）肿（zhǒng）瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌（ái）细胞的（de）差异化富（fù）集
高通量测（cè）序是检测全基因组胞嘧啶修饰模式的理想平台。全基因组亚硫酸氢盐测序或替代方法已应用（yòng）于生物标（biāo）志物（wù）研究【26-28】。组（zǔ）织和癌（ái）症特异性甲基化位点在跟踪来自循环血的来（lái）源组织中，表现（xiàn）出（chū）有希（xī）望的潜（qián）力。然而（ér），5mC主要（yào）作为（wéi）人类基（jī）因组中高背景水平（píng）的抑制性标记（jì），并且其用亚硫酸（suān）氢盐处理的测（cè）序一直受到广泛的（de）DNA降解（jiě）。利用羟（qiǎng）甲基（jī）的存（cún）在，选择性（xìng）化学标记可应用于使用低（dī）水平的DNA以高灵敏（mǐn）度（dù）检（jiǎn）测5hmC。在这里，何川等研究组（zǔ）建立了5hmC临床诊断技术，用于（yú）cfDNA 5hmC分析。显（xiǎn）示显示cfDNA的5hmC差异富集，是实体瘤的优秀标（biāo）记（jì）。
胰腺癌5hmC分布状况
癌（ái）症cfDNA的动态在很大（dà）程（chéng）度上还不清楚。在（zài）简化的（de）模型情况下（xià），肿瘤组织的（de）gDNA被释（shì）放到（dào）血浆中并（bìng）且（qiě）经历降解，达到与（yǔ）来自（zì）正常健康组织（zhī）的（de）背景cfDNA类似（sì）的（de）平衡。基因座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水平的主（zhǔ）要决定（dìng）因（yīn）素（sù），具有组织特（tè）异性，然后癌（ái）症状态增加额外的变化层。这些组织，以及在较（jiào）小的程度上肿瘤组织释放的DNA中（zhōng）的（de）癌（ái）症特异性（xìng）信号，略（luè）微改变背（bèi）景血（xuè）浆cfDNA的（de）5hmC修饰谱（pǔ）。从肿（zhǒng）瘤组（zǔ）织中释放的cfDNA越多，转（zhuǎn）移越大，给区分肿瘤来源的生物学和临床变化提供了更（gèng）大的能力。因此，整合来（lái）自不同组织类型的gDNA的5hmC概况（kuàng），以实（shí）现对癌症生（shēng）物标（biāo）志（zhì）物的（de）疾病特异性的未来（lái）评估，将是（shì）至关重（chóng）要的。
胃癌中5hmC分布状况
此外，实体瘤由癌干细胞（bāo）和癌（ái）细胞组成，在由（yóu）白细胞（bāo），间充质细胞和细胞外基质构成的微环（huán）境（jìng）中。肿瘤进展启动了以缺氧和血管形成为特征的局部环境的变化梯（tī）度。在生长的（de）肿瘤及其周围的细胞内，可能存在广泛的变异（yì）性，使得某些类型的（de）细胞倾向于凋亡并将DNA释放到循环中。
血浆cfDNA中观（guān）察到癌症相关5hmC变（biàn）化的起源
何川等研究组（zǔ）预计在血浆cfDNA中观察到的5hmC的癌（ái）症相关（guān）变化是由（yóu）肿瘤组织内或周围的不同组细（xì）胞贡献的。肿瘤相关组织的（de）单细胞或细胞类型（xíng）特异性5hmC分析和使用（yòng）适当的细胞类型（xíng）标记物，将（jiāng）揭示这些修饰的细胞特异（yì）性的程度和分布（bù），并进一步阐明有助于在血浆（jiāng）cfDNA中观察（chá）到癌症相关的（de）5hmC变化。这是这个学（xué）科所要达（dá）到的意图（tú），同时也是未来的发展方向。
合肥中（zhōng）科金（jīn）臻（zhēn）生物（wù）医（yī）学（xué）有（yǒu）限公（gōng）司（sī） 版权所有 皖ICP备16021320号-1 Designed by Wanhu