何川
1Nature:m6A通（tōng）过YTHDF 1促进海马依（yī）赖性学习和记忆
N6-甲基腺苷（gān）(m6A)是哺乳（rǔ）动物信使RNA上最普（pǔ）遍的内（nèi）部RNA修饰，通过m6A特异性结合（hé）蛋白（bái）调控修饰转（zhuǎn）录的目的和功（gōng）能（néng）。在神（shén）经（jīng）系统中，m6A数量丰富（fù），功（gōng）能多样。在之前的研究中人们得知（zhī），m6A标记不同生理过（guò）程（chéng）中（zhōng）协（xié）调降（jiàng）解的（de）mRNAs组，但是，在体内（nèi）m 6A和mRNA翻译的相关（guān）性仍然是（shì）未（wèi）知的。
本文中，研究（jiū）人员发现，通过结（jié）合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小（xiǎo）鼠海（hǎi）马体神（shén）经（jīng）元（yuán）刺激反应的转录的蛋白翻译，从而促进学（xué）习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学习和记忆缺陷以及海马（mǎ）突触传递受损。YTHDF 1在成年（nián）Ythdf 1-敲除小鼠海马体中的再表达，可（kě）以修复（fù）行为（wéi）和突触缺陷，而海马体（tǐ）上特（tè）异（yì）性精确敲除Ythdf 1或（huò）METTL 3（其编码了m6A甲基转移酶（méi）复合物中（zhōng）的催化组分（fèn））则重（chóng）现（xiàn）为海马体缺（quē）乏症。海马体上（shàng）mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合位（wèi）点确（què）定了关（guān）键的神经元基因。新生（shēng）蛋白（bái）标（biāo）记和海马（mǎ）体神经元（yuán）系绳报告（gào）试验（yàn）表明（míng），YTHDF 1以（yǐ）神经元刺激依（yī）赖的（de）方式促进蛋白质合成。总之，YTHDF 1有助于（yú）翻译m6A-甲基化神经元（yuán）mRNAs对神经元刺激的反应，这一过（guò）程有助于学习和记（jì）忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结（jié）构（gòu）示意图。
研究证明，YTHDF 1的（de）缺失损害（hài）了海马体（tǐ）突触的（de）基础传（chuán）递和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可以（yǐ）加速新的蛋白质合成，这是突触可塑性和记忆形成的长期（qī）变化所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激（jī）依赖的蛋白质合成减弱，导致突（tū）触强化（huà）效（xiào）率较低，达（dá）到记忆形成阈（yù）值的（de）可（kě）能性较低。m6A对翻（fān）译的促（cù）进作用可（kě）能是通过刺激（jī）诱导，如文中对（duì）YTHDF 1的作用，这可（kě）能代表RNA甲基化依赖的翻译调节的一个（gè）重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白（bái）血病是一种侵袭性恶性肿瘤，通常与激活受（shòu）体（tǐ）酪（lào）氨酸（suān）激酶（RTKs）突（tū）变有关，包括BCR / ABL，KIT和（hé）FLT3等（děng）。许多针对这些突（tū）变的酪氨酸激（jī）酶（méi）抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵（dǐ）抗（kàng）是成功治疗白血病（bìng）的（de）主要障碍。最常被引用的机制是获得性药（yào）物抗性（xìng）突变，其损害（hài）药（yào）物结合或绕过抑制的RTK信号传导。然（rán）而，这（zhè）不足以（yǐ）揭示药（yào）物暴露后TKI耐药性（xìng）的出现相对迅速的情况。在“药物假（jiǎ）期（qī）”之后（hòu），抗（kàng）性表（biǎo）型是可逆（nì）的。许多具有抗（kàng）性（xìng）的（de）患者也（yě）仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或（huò）已经激活平行途径，涉及（jí）癌基因的过度简化（例如（rú），BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近的研究结果已经（jīng）将获得性（xìng）TKI耐药性与肿瘤（liú）内的细（xì）胞异质性和表观（guān）基因（yīn）组构（gòu）型的动态变异联系起来。据（jù）推（tuī）测，异质性肿瘤细（xì）胞群中不同的表（biǎo）观遗传模式可以在（zài）细胞命运决（jué）定基因的表（biǎo）达中产生多样性。通过药物选择（zé）可以迅速发展。然而，TKI抗性中关（guān）键（jiàn）表观（guān）遗传事件的描述（shù）远未完（wán）成。
N6-甲基（jī）腺苷（gān）（m6A）是哺（bǔ）乳动物mRNA最常见的上皮转录组（zǔ）修（xiū）饰.14,15,16它由甲基转移酶复合物（如METTL3-METTL14）安（ān）装，可被去甲基化（huà）酶清除（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的确切作（zuò）用（yòng）尚不清楚（chǔ），但21个丰富（fù）的（de）证据支持m6A甲基化，一般（bān）来说，严格调（diào）节mRNA稳（wěn）定性，剪接和/或蛋（dàn）白质（zhì）翻译，从而影响（xiǎng）基因表达。一（yī）致地，沉（chén）默m6A甲基转（zhuǎn）移酶（例如，IME4，METTL3的酵母直向同源物）或FTO的敲（qiāo）低改（gǎi）变m6A丰度，重新建模基因表（biǎo）达（dá）谱和/或转录物的可变剪接模式。
尽管最近关于（yú）角色的工（gōng）作m6A在各种生物学过程中（zhōng）的作用（yòng），m6A甲基化是否以及如何调节TKI选择下的细胞命运决定仍然未知。我们假（jiǎ）设，暴露于（yú）TKI后，m6A甲基（jī）化的可逆性质（zhì）使得携带m6A位（wèi）点的一组（zǔ）增殖/抗凋亡癌基因上调，从而帮助（zhù）细胞（bāo）亚群逃避TKI介导的杀伤。为了（le）测试这一（yī）点，我们（men）模拟并表征了不同白血病模型中的TKI抗性，并直接在白血（xuè）病细胞的转录组中定位m6A。我们的（de）研究结果表明，内在和诱导型（xíng）FTO-m6A轴作为表征白血病细胞异（yì）质性的新标记，以（yǐ）及白血（xuè）病细（xì）胞（bāo）产生TKI抗性表型的广泛防御机制。我们的发现确（què）定了针对FTO-m6A轴预防/根除获得性TKI耐药性的可行性。
研究人员的（de）研究（jiū）结果显示在酪氨酸激酶抑（yì）制剂（TKI）治疗期间开（kāi）发抗性表型取决于白（bái）血病（bìng）细胞中（zhōng）FTO过（guò）表达导（dǎo）致的m6A减少。这（zhè）种（zhǒng）失（shī）调的FTO-m6A轴预先存在（zài）于（yú）幼稚细胞群中，这（zhè）些细（xì）胞（bāo）群具有遗（yí）传（chuán）同质性，并且响（xiǎng）应TKI处理是可（kě）诱导/可逆（nì）的。具（jù）有mRNAm6A低甲基（jī）化（huà）和FTO上调的细胞在小鼠中（zhōng）表现出更（gèng）高的TKI耐受性和更（gèng）高的生长速率。通过FTO失活的（de）m6A甲基化（huà）的遗传或药理学恢复使得（dé）对TKI敏感的抗（kàng）性（xìng）细胞。
从机制上讲，FTO依赖性m6A去（qù）甲（jiǎ）基化增强了携带m6A的增殖/存活转录物的mRNA稳（wěn）定性，并随（suí）后（hòu）导（dǎo）致（zhì）蛋白（bái）质合成增加。我们的研究结果（guǒ）确定了m6A甲基化在（zài）调节细胞命（mìng）运决（jué）定中的新功能，并（bìng）证（zhèng）明动态m6A甲基化组是可逆（nì）TKI耐受状态的（de）额外（wài）表观遗传驱动因子（zǐ），为癌症中的（de）耐（nài）药性（xìng）提供（gòng）了机制典型（xíng）范例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动物（wù）的（de）皮质神（shén）经元（yuán）的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物催化产生的N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍的mRNA内部修饰（shì）。 m6A是否调节哺乳动物的大脑（nǎo）发育是未知的。在这里，我（wǒ）们显示胚胎小鼠脑中Mettl14敲除下（xià），m6A缺失，延长了神（shén）经胶质细胞的细（xì）胞周（zhōu）期，并将皮质神（shén）经发生延伸到出生后阶段；通过（guò）Mettl3敲除，也得到了类似的现象（xiàng）。胚胎小（xiǎo）鼠皮层的m6A测（cè）序显示，m6A主要富集在转录因子，神经发生，细（xì）胞周期（qī）和神经元分化（huà）的mRNA中，m6A标记（jì）促进其衰老。进一步的（de）分析发现（xiàn）皮质神经干细胞中（zhōng）以前未被认可的转录（lù）模（mó）式中，m6A信号（hào）也（yě）调节前脑组织中的人（rén）皮质神经发生。小鼠与（yǔ）人类皮质神经发生之间的m6A-mRNA全基因组的（de）比较，揭示了人特异（yì）性（xìng）m6A标记（jì）的转录（lù）本（běn）与脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始（shǐ）细胞的细胞周期延长；
经过（guò）比较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现（xiàn）出保（bǎo）守及独特性；
m 6 A促进标记的神经发生相关的转录本被延迟降解；
转（zhuǎn）录本的提前印（yìn）记（jì）对（duì）于（yú）神经元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在（zài）细胞核和细胞质中介导的（de）差（chà）异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出脂（zhī）肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通过全基因组关联研（yán）究（GWAS）与人类肥胖相关联。已显示FTO的遗传变异与（yǔ）食（shí）物摄入增加有关，而FTO中的（de）功能丧失突变导致严重的生（shēng）长迟缓和（hé）CNS缺陷。
由于这（zhè）些有趣的表型，已经广泛（fàn）致力（lì）于（yú）鉴定底物（wù）和（hé）理解FTO的生物学功（gōng）能。FTO被鉴定（dìng）为第一种RNA去甲基化酶，其在体外和（hé）细胞中催（cuī）化mRNA中N6-甲基（jī）腺苷（m6A）甲基化的逆（nì）转。 m6A是（shì）哺乳动物mRNA中最丰（fēng）富（fù）的内部修（xiū）饰。已知m6Am的（de）m6A部分是FTO的体外底（dǐ）物，最近的研究表明（míng）m6Am通过（guò）阻止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的mRNA降（jiàng）解来稳定（dìng）mRNA。然而，FTO去除（chú）m6Am的功能相关性尚未得到充分探索。
在该项研究组（zǔ）中，何川研究组证实FTO可以从纯化的多腺苷酸化RNA中有效地去甲基化（huà）m6A和m6Am。何川（chuān）研（yán）究组发现细胞核（hé）和细胞质（zhì）中的FTO定位在细胞（bāo）类型之间变化（huà），并且FTO在细（xì）胞核和细胞质中具有不同的底物库。何川研（yán）究组进一步鉴定了FTO的其他RNA底物（wù），包括tRNA中的（de）N1-甲（jiǎ）基（jī）腺苷（m1A），U6 RNA中（zhōng）的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的（de）内（nèi）部和帽m6Am。该研究提供了迄今（jīn）为（wéi）止FTO介导的RNA去甲基化的最全面（miàn）的景观。它揭示（shì）了由FTO介导的核与细胞质去甲（jiǎ）基化所赋予的先前未被（bèi）认可的（de）空间调节（jiē），其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基（jī）化是子宫内（nèi）膜癌（ái）的致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普（pǔ）遍的信使RNA修饰形（xíng）式。这种修（xiū）改是可逆（nì）的，其生物学效应主要是通过“写入”、“橡（xiàng）皮”和“读取”蛋白来介导的。所谓的“写入”复合物，核心（xīn）部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他调（diào）控因子（zǐ）亚单（dān）元（yuán），作用是催化m6mRNA甲基化。至少有（yǒu）两种橡皮擦酶（méi）FTO和ALKBH 5介导了甲（jiǎ）基化的逆反应。m6甲基化的转录被读取（qǔ）器蛋白质（zhì）锁识别，该蛋白可（kě）以调（diào）节（jiē）mRNA前（qián）处理、翻译（yì）和退化。在（zài）哺乳动物中，m6A依赖的mRNA调节是必不可少的。m6A甲基化的缺陷影响很多的生（shēng）物过程（chéng）。特（tè）别的是（shì），m6A mRNA甲基化通（tōng）过影响（xiǎng）细胞分化过程中mRNA的转换而调节干细胞的自我更新和分化，并在胚胎（tāi）发育过程（chéng）中对转（zhuǎn）录组的转（zhuǎn）换起重要作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一（yī）种影响多种癌症发生（shēng）和发展的途径。
m6mRNA甲基化对干细胞和癌细胞生长和（hé）增殖有着重要（yào）影响（xiǎng）。不（bú）过，m6A甲基化（huà）如何影响细胞生长，哪些（xiē）基础途径和机制介导这些变化仍（réng）未（wèi）完（wán）全阐明。本文研（yán）究子宫内膜（mó）癌（ái）中的（de）这个问（wèn）题，其中（zhōng）测（cè）序研究发现（xiàn）了m6A甲基转移（yí）酶亚基METTL 14的频繁突变。研（yán）究人（rén）员发现（xiàn）与对应的正常子宫内膜相比，约有70%的子宫内膜肿（zhǒng）瘤（liú）细胞中m6A甲基化（huà）有（yǒu）减少的趋势。这些（xiē）减少的m6A甲基化（huà）可能是由METTL 14的突变或降低METTL 3甲基转移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子（zǐ）宫内膜（mó）癌细胞中的水平，可促（cù）进体外和活体细胞增殖和致瘤性。子宫内（nèi）膜癌患者肿瘤和细胞（bāo）系的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲基化可以通过改变影响（xiǎng）AKT信（xìn）号通（tōng）路的关键酶的表达（dá）来促进细（xì）胞增殖（zhí）。抑制AKT活（huó）化可以（yǐ）逆（nì）转m6A甲基化减少（shǎo）引起的增殖增加。这些结果共同表明（míng）了m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致癌机制，m6A甲基化可（kě）以作为AKT信号调节因（yīn）子。
正常（cháng）子（zǐ）宫内膜（左）和子宫内膜癌（ái）（右（yòu））
这些发现可（kě）能适用于子（zǐ）宫内膜癌以外由（yóu）AKT信号增强所导（dǎo）致的其他癌症。其他（tā）类型可以通过AKT激活的（de）肿瘤可（kě）以利用异（yì）常的RNA甲（jiǎ）基化来获得（dé）生存和生长（zhǎng）优势（shì）。事实上（shàng），也有其他研（yán）究（jiū）观察到干细胞和癌细胞的增殖随着m6A甲基化的减少而增加。当这篇论文被审查时，据报道（dào），m6A甲基化会影响（xiǎng）AML中AKT的活性，以及肾细胞（bāo）癌30T细胞分化。虽然本文的结果表明m6A甲基化促进子（zǐ）宫内膜肿瘤发生，其他癌（ái）症也与METTL 3高表达和m6A甲基化增加有关，也可（kě）能涉及不同的（de）机制。然而，我（wǒ）们的结果（guǒ）表明（míng），通（tōng）过m6A甲基化调节AKT的活（huó）性（xìng），可能（néng）是一种影响一系（xì）列其（qí）他生物过（guò）程的（de）一（yī）般生长控（kòng）制（zhì）机（jī）制，这（zhè）将是未来探索的一个新方向（xiàng）。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核（hé）RNA m6A甲基化和小（xiǎo）鼠（shǔ）胚（pēi）胎干细胞自我更（gèng）新（xīn）
基因表（biǎo）达调控是生命活动的核心事（shì）件之（zhī）一。RNA化学修饰是基因表达调控的重要手段。RNA m6A修饰广泛（fàn）存（cún）在于病毒、细菌（jun1）、单细胞（bāo）生物和酵（jiào）母等多个（gè）物种中，是真核生物mRNA上发生最为（wéi）广泛的内（nèi）部化（huà）学修饰（shì）。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互（hù）作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性、剪接（jiē）加工、转运以及翻译等一系列mRNA加工代谢过（guò）程（chéng），对mRNA的命运决定发挥（huī）重要（yào）作用。越（yuè）来越多的科学（xué）证据显示mRNA m6A修饰在（zài）细胞分化、生物（wù）个体发育及癌（ái）症疾病发生等一系列生命（mìng）过程（chéng）中具有重（chóng）要作（zuò）用（yòng），成为近年来表（biǎo）观转录组学的研究热（rè）点之一。
Zc3h13调（diào）节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物（wù）细胞中约25%的（de）mRNA有m6A修饰，围绕该修饰的（de）甲（jiǎ）基（jī）转移酶复合物、去甲基转移（yí）酶和（hé）识别蛋（dàn）白的研（yán）究较多，但是参与该修饰（shì）的调（diào）控蛋白（bái）以及该修（xiū）饰的位点特异性调控机（jī）制依然不完（wán）全（quán）清楚。在（zài）该（gāi）论文中，研究者报道了Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰的新成员。研（yán）究发（fā）现，在小鼠胚胎干细胞中（zhōng）抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水（shuǐ）平显（xiǎn）著降（jiàng）低，且这些下降的m6A主要发生在mRNA的3’端非编码区（qū）域。
Zc3h13控（kòng）制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位（wèi）
此前，有报道显示Zc3h13存在于一个进化（huà）上保（bǎo）守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之（zhī）中。研究者（zhě）在（zài）探讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研究中发现（xiàn）Zc3h13对m6A的调节是（shì）通过控制复合物成（chéng）员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定（dìng）位而发生作用的。抑制（zhì）Zc3h13表达导致（zhì）复（fù）合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞（bāo）核向（xiàng）细胞（bāo）质的转移，同时伴（bàn）随（suí）甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从而抑制m6A的形（xíng）成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更（gèng）新（xīn）
有意思（sī）的是，在（zài）细（xì）胞中（zhōng）敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的（de）核内定位并不受（shòu）影响，这提示了（le）Zc3h13在该复合物的细胞定位（wèi）中具有独特的作用；同时（shí），也为揭示m6A 修饰的（de）特异调控机制提供了（le）线索。此（cǐ）外，研（yán）究者还发现敲低Zc3h13会损害小鼠（shǔ）胚胎干细胞的自我更（gèng）新（xīn）潜能并促（cù）进细胞的分化，为（wéi）m6A途径（jìng）调节小鼠胚胎干细胞的多潜能性提供了（le）进一（yī）步的（de）证据和线索。
文章模型
复旦（dàn）大学刁建波副研究（jiū）员、施扬教授、石雨江教授和芝（zhī）加哥大学何（hé）川教授为论文的共同通讯作者。复旦大学生物医学研究院博士研究生温菁、吕瑞途（tú）和（hé）博士后马红辉为论（lùn）文的共（gòng）同第一（yī）作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞（bāo）嘧啶在循环无（wú）细（xì）胞（bāo）DNA中的特（tè）征是人类癌症的诊断生物标志物
DNA修饰如5-甲（jiǎ）基胞嘧啶（dìng）（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知（zhī）影响哺（bǔ）乳动物（wù）基（jī）因表达（dá）的表（biǎo）观（guān）遗传（chuán）学标记。鉴于它们在人类基因组（zǔ）中的广泛（fàn）分布特性（xìng），与（yǔ）基因表达密切相关（guān）和（hé）高度的化（huà）学稳定性（xìng），这些DNA表观（guān）遗（yí）传标（biāo）记可以作为癌症诊断的理想生物（wù）标志（zhì）物。利用高度敏感和选（xuǎn）择性（xìng）的化学标记技术，何川等人在这（zhè）里收（shōu）集了最（zuì）近诊断患有结（jié）直肠癌，胃癌，胰（yí）腺癌，肝癌或甲状腺癌的患者和（hé）来自90个健（jiàn）康（kāng）个体的正（zhèng）常组织（zhī）样品（pǐn），进行（háng）对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析（xī）。
去甲基化过（guò）程
发现5hmC主要分布在转录活性区域，与开（kāi）放（fàng）的（de）染色质（zhì）和活性组蛋白修（xiū）饰（shì）相一致。在cfDNA中鉴定出可靠的癌症相关的5hmC标签（qiān），这是特（tè）定癌（ái）症（zhèng）类（lèi）型的特征。基于5hmC的循环cfDNA生（shēng）物标（biāo）志物（wù）对结肠（cháng）直（zhí）肠癌和胃癌具有高度预测性，优于常规生物标志物，与（yǔ）来（lái）自组织活（huó）检的5hmC生物标志物相当。因此，这（zhè）种新的（de）策略可以导（dǎo）致从血液样本的分析中发展有效的（de），微创（chuàng）的癌症诊断和预后方法。
癌（ái）细（xì）胞释（shì）放DNA到血液（yè）
胞嘧啶甲基化（huà）（形（xíng）成5-甲基（jī）胞嘧啶，5mC）是影响基（jī）因表达的公认的表（biǎo）观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺乳动（dòng）物发育（yù）和细胞分化以及癌症发生（shēng），进展和治疗反应过程中广泛使用（yòng）【3,4】。哺乳动物基因（yīn）组中的活性去甲基（jī）化是由（yóu）将5mC修饰氧化为（wéi）5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步转（zhuǎn）化为5-甲酰基胞嘧（mì）啶（5fC）和5-羧基（jī）胞嘧啶（dìng）（5caC）的TET家族的双（shuāng）加氧酶完成【7,8,9】。 “中（zhōng）间”5hmC不仅标志着活跃的去甲基化，而且还是一（yī）个相对稳定的（de）DNA标记，具有不同的表观遗（yí）传角色【2,10-15】。 5hmC在（zài）各种哺（bǔ）乳动物细（xì）胞（bāo）和组织中（zhōng）最（zuì）近（jìn）的全（quán）基因组测序图谱支持其作（zuò）为（wéi）基因表（biǎo）达的标记（jì）的作用（yòng）【16-21】;它在（zài）增（zēng）强子，gene body和启动（dòng）子富（fù）集，5hmC的变化（huà）与基（jī）因表达水平的变化相关（guān）【22,23】。
高通量（liàng）测序
来自循环（huán）血液中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对临床具有革命性的潜在应用【24】。基于液体活检的生物（wù）标（biāo）志物和检测工具与现有（yǒu）的（de）诊断和预后方法相比（bǐ）具有显著的优势，包括微创。因此，他们（men）具有成本效益（yì）的潜力，可以促进更高的（de）患者依从性和临床便利性，从而实现动（dòng）态（tài）监（jiān）测【25】。
人类癌（ái）症的cfDNA中（zhōng），检测5hmC的生（shēng）物标志物
肿瘤（liú）相关的cfDNA体细胞突变已经显（xiǎn）示与肿瘤（liú）组织共享，尽管低的突变（biàn）频率和缺乏来源组织的信息阻碍了检测的敏感性。 5mC和5hmC来自液（yè）体活组（zǔ）织检查的cfDNA可以作为平行或更有价值（zhí）的生物标志物，用于人类疾病的（de）非（fēi）侵入性诊断（duàn）和（hé）预后，因为它们概括（kuò）了相关细胞状态中的基因表达变化。如果可以灵敏地检（jiǎn）测这些胞嘧啶修（xiū）饰模式（shì），则可以鉴定疾病特异性生物标志物（wù），用于早期的肿瘤检（jiǎn）测，诊断和预后。
5hmC在癌细胞的（de）差异化富（fù）集
高通量测序是检测全基因组胞嘧啶修饰（shì）模式的理想平台。全（quán）基因组（zǔ）亚硫酸氢盐测序或替代方法已应用于生物标志物研究【26-28】。组织和癌（ái）症（zhèng）特（tè）异性（xìng）甲基化位点在（zài）跟（gēn）踪来（lái）自循环血的来源组织中（zhōng），表（biǎo）现出有希望（wàng）的潜力。然而，5mC主要作为人类基因（yīn）组（zǔ）中高背景水平的（de）抑制性（xìng）标记，并且其用亚硫（liú）酸氢盐处理（lǐ）的测序一直受到（dào）广泛的DNA降解（jiě）。利（lì）用羟（qiǎng）甲基的存在，选择（zé）性（xìng）化学标记可应用于（yú）使用低水平的DNA以（yǐ）高灵敏度检测5hmC。在这里，何川等研（yán）究组建立（lì）了（le）5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显示（shì）cfDNA的5hmC差异富集，是（shì）实体瘤的优秀标记（jì）。
胰腺癌5hmC分布（bù）状况
癌症cfDNA的动态（tài）在很大（dà）程度（dù）上还不清楚（chǔ）。在简化的模型情况下，肿瘤组（zǔ）织的gDNA被释放到血浆中（zhōng）并（bìng）且经历降解，达到（dào）与来自正常（cháng）健康组织（zhī）的背景cfDNA类似的（de）平衡。基因座特异性5hmC修（xiū）饰似乎是5hmC水平的主要决（jué）定因（yīn）素，具有组织特（tè）异性，然后癌症状（zhuàng）态（tài）增加额外的变化层。这些（xiē）组织，以及在（zài）较小的程度（dù）上肿瘤（liú）组织释放的DNA中的癌症特（tè）异性信号（hào），略微改变背景血（xuè）浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释（shì）放（fàng）的cfDNA越多，转移越大（dà），给（gěi）区分肿瘤来源（yuán）的生物（wù）学和临（lín）床变化提供了更大的能力。因此，整合来（lái）自（zì）不同组织类型的gDNA的5hmC概况（kuàng），以实现对癌症（zhèng）生（shēng）物标志物的疾（jí）病特异性的未来评估，将是至关重要的。
胃癌中5hmC分（fèn）布（bù）状况（kuàng）
此外，实体瘤由癌干细胞和癌细胞组成（chéng），在由白细胞，间充质细胞和细胞外基质构成（chéng）的微环（huán）境中（zhōng）。肿瘤（liú）进展启动了以缺氧和血管形成为特征的局部（bù）环境的变化梯（tī）度。在生长的肿瘤及其（qí）周围的细胞内，可能存在广泛的变异性，使得（dé）某些类型的（de）细胞（bāo）倾向于凋亡并（bìng）将（jiāng）DNA释放（fàng）到（dào）循环中。
血浆cfDNA中观察到癌（ái）症相关5hmC变化的起源
何川等研究组预计在血浆cfDNA中观察到的5hmC的癌症相关变化是由肿瘤组织（zhī）内或（huò）周围的不同组细胞贡献的。肿瘤相关组织的单细胞或细胞类型特异性5hmC分析和使（shǐ）用适当的细胞类型标记物（wù），将（jiāng）揭示这（zhè）些（xiē）修饰的细（xì）胞特异性（xìng）的程度和分布，并进一步阐明有助（zhù）于在血浆cfDNA中观察到癌症相关的（de）5hmC变化。这是这个学科所要达到（dào）的意图，同时也是未来的发展方向。
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